Erdély egyik legrégebbi városa Tordától délre, az Enyed-patak és a Maros találkozásánál. Német neve: Strasburg am Mieresch. Helyén már a kelták idejében település állt. Dácia legfontosabb főútvonala mellé épült várost a rómaiak Bruclának nevezték. Föléje, a ma Őrhegynek nevezett magaslatra castrumot építettek.
Noha Enyed (Enyd, Enydinum, Endinum) közvetlenül a honfoglalás után már királyi birtok volt, első okleveles említése csak 1239-ból maradt fent. Ekkor már zömében szászok lakták a várost, melynek Árpád-kori várában, ebben az esztendőben emelték a mai templom tornyát. Ehhez a hatvanegy méter magas, nyolc emeletre osztott toronyhoz épült Szent Aegidius (Egyed) tiszteletére 1333-34 között a mai gótikus vártemplom román stílusú őse. A templomot többször átépítették és bővítették. Végleges formáját 1480-ban kapta.
Nagyenyed a kitartás városa. Történelme során többször feldúlták, nem egyszer porig rombolták. 1242-ben tatárok törtek a városra. Bár sikerült elfoglalniuk, kemény hadisarcot fizettettek védőivel. Aliig két évszázaddal később, 1437-ben rövid időre Budai Nagy Antal parasztjai szállták meg várost, melynek falai közt 1544 októberében tartották az első országgyűlést. A koronával Ferdinándhoz igyekvő Izabella királyné 1551. július 19-én egy éjszakát töltött a városban.
Vitéz Mihály (Mihai Viteazul) vajda a miriszlói csata előtt, 1600. szeptember 17-én felégette a Nagyenyedet. A pusztítást Basta folytatta. Alig heverte ki a város a tűzvészt, amikor 1658-ban a Bodza-szoroson betörő tatárok támadták meg. Csodával határos módon az enyediek életét egy hatalmas vihar mentette meg. A tatárdúlás után 1662-ben Apafi Mihály fejedelem Gyulafehérvárról Nagyenyedre költöztette a vármegyeközpontot, és a Bethlen Gábor alapította, de időközben leégett főiskolával (kollégiummal) egyetemben.
Néhány évtizedes viszonylagos nyugalom után 1704. március 13-án Tiege (egyes források szerint: Rabutin) osztrák császári ezredes labancai törtek a városra. A martalócok kétszáz embert, köztük harminc diákot lemészároltak, feldúlták, majd felgyújtották a várost. Ekkor sérült meg a vártemplom gótikus boltozata, melyet 1720-ban átmenetileg deszkamennyezettel pótoltak, majd 1794-1804 között késő barokk stílusban állítottak helyre.
1849. januárjában újabb megpróbáltatás zúdult a városra. Ezúttal az Axente Sever és Avram Iancu (egyes források szerint: Prodan Simion ortodox pap) vezette 16 ezer fős román sereg támadta meg Nagyenyedet. A feldühített románok három napig pusztítottak a városban. A lakóházakat lerombolták, a kollégium és a levéltár dokumentumainak nagy részét elégették, közel ezer enyedi polgárt lemészároltak, a többit kiűzték a városból.
A nagyenyedi kollégium számos diákja világhírnévre tett szert. Többek között Körösi Csoma Sándor, aki az enyedi Bethlen Gábor Kollégiumból indult Ázsiába, a magyar őshaza felkutatására.
A híres Nagyenyedi Kollégiumot több évszázados nevelőmunkája elismeréseként 2003-ban Magyar Örökség díjjal jutalmazták.